中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)傅堯教授、陸熹副教授團隊與李震宇教授團隊合作，在多取代環(huán)烷烴立體異構(gòu)體的發(fā)散性合成方面取得重要進展。研究團隊通過調(diào)控催化劑的電子和立體效應(yīng)，顯著提升了金屬氫化物加成烯烴的立體選擇性，解決了多取代環(huán)烷烴立體異構(gòu)體精準合成的難題。研究成果8月5日以“Diastereodivergent synthesis of multi-substituted cycloalkanes”為題發(fā)表在《自然?化學(xué)》上。
 

圖1. 多取代環(huán)烷烴的立體發(fā)散合成
 

　　飽和環(huán)烷烴結(jié)構(gòu)廣泛存在于各類天然產(chǎn)物及藥物分子中。由于環(huán)上取代基的空間取向差異(即多個取代基之間的順式或反式構(gòu)型差異)，其相應(yīng)立體異構(gòu)體在理化性質(zhì)與生理活性方面存在顯著差異。現(xiàn)有合成方法可實現(xiàn)多取代環(huán)烷烴類化合物某些特定構(gòu)型異構(gòu)體的精準合成。然而，不同的反應(yīng)類型普遍表現(xiàn)出固有的立體選擇性傾向。高選擇性地實現(xiàn)多取代環(huán)烷烴順式和反式異構(gòu)體的發(fā)散性合成極具挑戰(zhàn)。
 

　　研究團隊將弱相互作用控制策略成功應(yīng)用于多取代環(huán)烷烴立體異構(gòu)體的發(fā)散性合成，開發(fā)了以雙噁唑啉配體/鈷和膦噁唑啉配體/鈷為基礎(chǔ)的兩種立體選擇性催化體系。兩種催化體系均展現(xiàn)出優(yōu)異的底物普適性，適用于亞甲基環(huán)己烷的立體發(fā)散氫烷基化反應(yīng)，還可用于多種天然產(chǎn)物、藥物分子的合成或修飾。例如，反應(yīng)被應(yīng)用于G蛋白偶聯(lián)跨膜受體CP-55,940及其立體異構(gòu)體的高效精準合成。研究發(fā)現(xiàn)，在雙噁唑啉配體/鈷催化體系中，因空間位阻效應(yīng)主導(dǎo)，金屬氫化物偏向赤道向進攻路徑，生成熱力學(xué)非優(yōu)勢構(gòu)型產(chǎn)物(如1,4-順式構(gòu)型產(chǎn)物)。而在膦噁唑啉配體/鈷催化體系中，膦基團的苯基與底物之間存在C-H…π弱相互吸引，顯著降低了反應(yīng)能壘，有效抵消了空間位阻影響，強制逆轉(zhuǎn)了反應(yīng)的立體選擇性，生成熱力學(xué)優(yōu)勢構(gòu)型產(chǎn)物(如1,4-反式構(gòu)型產(chǎn)物)。
 

　　審稿人對該項研究工作給予了高度評價：“作者通過調(diào)控催化劑的電子特性，實現(xiàn)了對固有選擇性的強制逆轉(zhuǎn)，堪稱卓著。”該項研究提出了多取代環(huán)烷烴立體可控合成的新策略，同時為配體工程精準調(diào)控催化劑性質(zhì)逆轉(zhuǎn)反應(yīng)固有選擇性提供了重要范例。
 

　　論文第一作者為化學(xué)高層次人才培養(yǎng)中心博士生李震和精準智能化學(xué)全國重點實驗室特任副研究員劉德光，通訊作者為傅堯教授和陸熹副教授。該項目得到國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會的資助和支持。